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液質聯用儀在ADC抗體偶聯藥物分析作用

更新時間:2022-12-07  |  點擊率:1461

ADC既具有大分子藥物的特異性,又具有小分子藥物的細胞獨性,且ADC在研發過程中均需要對其抗體部分和小分子藥物部分進行生物定量,LC-MS/MS和LC-HRMS技術正越來越多的被用于大分子表征和定量。

與傳統ELISA方法相比,LC-MS方法開發周期更短,方法的通用性更好;且基于高分辨質譜的LC-HRMS,在對大分子進行定量的同時,還可以對ADC類藥物的DAR值進行測定,助力完善ADC的生物表征。


LC-MS/MS法定量測定總ADC


通常流程可以分成三個環節。

第一親和免疫捕獲,借助對ADC抗體部分具有特異性結合的抗體或抗原對目標總抗進行純化;第二步是酶解,生成抗體的特征多肽;后利用LC-MS/MS進行檢測定量。


在這種方法中,使用抗payload抗體捕獲ADC。與基于LC-MS/MS的TAb分析類似,來自人Fc區或CDR區的肽被用作非臨床研究的標志肽,而對于臨床研究,來自CDR區的標志肽被使用。


LC-MS/MS法定量測定總ADC偶聯有效載荷


偶聯有效載荷分析的目的是測量與抗體結合的有效載荷分子的濃度。偶聯有效載荷涉及有效載荷的直接測量,因此可以提供對靶標部位的有效載荷暴露的更準確的評估,并且可以提供暴露量與療效的相關性。


LC-MS/MS是偶聯有效載荷測量的主要平臺。在基于LC-MS/MS偶聯有效載荷分析中,捕獲劑是針對ADC分子的Ab組分的。因此,免疫捕獲步驟類似于基于LC-MS/MS的Tab分析法。一旦用免疫親和的方法分離,有效載荷分子從ADC釋放,并用LC-MS/MS測量切割的有效載荷,根據連接子化學,酶反應或化學反應被用于從ADC切割有效載荷。雖然偶聯有效載荷分析中的替代分析物是一種小分子藥物,但免疫捕獲技術的使用保證了該分析的大分子生物分析方法驗證指南。


LC-MS/MS法定量偶聯有效載荷有其局限性。主要的限制是在分析帶有不可切割連接子的ADC時,在ADC免疫親和分離后,ADC的抗體成分需要蛋白分解以釋放用于替代分析物的多肽-連接子偶聯的有效載荷。在這些情況下,參考標準和穩定的標記IS可能不易獲得。此外,不可切割的、基于賴氨酸的隨機偶聯ADC帶來了挑戰,因為它們在ADC分子蛋白分解后形成多個連接到有效載荷的多肽片段。


游離型獨性小分子的LC-MS/MS定量分析


在ADC藥物的生產過程中,往往需要將多余的獨性小分子盡可能去除,由于其具有超高的獨性,輕微的殘留也會對ADC藥物的安全性帶來更大隱患。對于體內實驗,游離型獨性小分子可能來自ADC在血漿中的釋放和目標組織的釋放,血漿中的游離型獨性小分子對應著ADC的脫靶獨性,是ADC性能考察的重要組成部分。

 

 

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